Dr. Öğr. Üyesi Necla BIRGÜL

GG-Proteine kenetli Reseptörler (GPCR'ler) hücre zarlarında bulunup hücre dışı sinyalleri hücre içi sinyallere dönüştürerek iletişimi sürdürür. Ligand reseptöre bağlanarak, reseptörler uyarılır ve konformasyonel değişikliklere uğrar, GDP/GTP dönüşümü gerçekleşir ve heterotrimerik G proteinleri, büyüme metabolizması ve homeostaz gibi birçok fizyolojik süreci düzenlemek için farklı aşağı akış sinyallerini başlatmak üzere Gα ve Gβγ alt birimlerine ayrılır. İlaçlar hücre dışı olarak GPCR'leri etkileyebilir; bu nedenle, mevcut ilaçların %35'inden fazlası histamin (HRH1), serotonin, dopamin, opioid ve adrenerjik reseptörler gibi GPCR'leri hedefler. Önemlerine rağmen, hala yaklaşık 80 GPCR’in doğal ligandı bilinmemekte ve yetim olarak adlandırılmaktadır.

Reseptör-ligand etkileşimlerini araştırmak için moleküler dinamik simülasyonları kullanarak yetim GPCR'lerin modellemesi üzerine çalışmaktayız. Bağlanma cebinin ise nokta mutasyonlar yerleştirerek doğrulanması amaçlanmaktadır. Bu bağlanma cebi kullanılarak farklı moleküler kütüphaneler taranıp GPCR'e bağlanan moleküller tespit edilmektedir. Endojen ligandı bulmak için, reseptörün anlatımının gerçekleştiği dokuyu, fraksiyonlama yoluyla FPLC/HPLC kullanarak ters fizyoloji yoluyla belirlemeye çalışmaktayız. Bu fraksiyonlar kullanılarak TGFsaçılma testi ile ligandlar doğrulanmaktadır.

Allatostatin reseptör tip-C, böceklerde Jüvenil Hormon (JH) salgılanmasının inhibisyonundan sorumlu bir A sınıfı GPCR'dir. JH, metamorfoz gibi gelişim aşamalarında esastır; beslenme davranışında ve üremede de işlev görür. AlstR-C reseptörü hedeflenerek, Akdeniz çam ormanlarının büyümesini ve hayatta kalmasını sınırlayan ana faktör olan çam kese böceğine (Thaumetopoea pityocampa) karşı potansiyel bir pestisit geliştirmeyi amaçlamaktayız. Potansiyel AlstR-C agonistlerini keşfetmek için reseptör modellemesi ve farklı kütüphanelerle sanal taramalar yapmaktayız. Aday moleküllere moleküler dinamik (MD) simülasyonları ve MM-GBSA hesaplamaları uygulanarak reseptör/aday kompleksinin stabilitesi belirlenmektedir. Aday moleküller TGF-saçılma analizine tabi tutularak hangi karakterde (agonist/antagonist) oldukları ve hangi G-proteinine kenetlendikleri belirlenmektedir. Daha sonraki aşamalarda böcekler üzerindeki etkilerini doğrulamak için larvalar üzerinde ölüm oranları analiz edilecektir. In silico, in vitro ve in vivo teknikleri kullanarak yeni nesil pestisitleri tasarlamayı amaçlıyoruz.